חיידק נגוע, עם חורים במעטפת החיצונית שלו, בשעה שנגיפים רבים יוצאים ממנו בדרכם ליעד הבא | תמונה: Shutterstock
כבר שנים ארוכות שחוקרים רבים בעולם מנסים לפצח את האניגמה הנקראת “וירוס”, החודר לגופנו, מתפשט בתאים שלנו, גורם למחלות ולאחרונה גם למגפה משנה סדרי עולם.
הנחת העבודה היא שווירוס (בעברית נגיף), הוא טפיל פשוט, חסר חיים ומודעות, הפועל לבדו וחודר לתא מסוים והורס אותו. אולם בשנים האחרונות מדענים מתחילים להבין שאותו וירוס מנהל יחסים מורכבים עם חבריו הווירוסים כדי להשיג את מטרותיו. הם מקווים שהבנת הנושא תוכל לסייע לנו למצוא דרכים להילחם בו, ולהבין טוב יותר את מהותו.
פרופ’ בלייק וידנהפט (Blake Wiedenheft) מאוניברסיטת מונטנה שבארה”ב, הוא אחד מהם. במחקרו הוא התמקד באופן שבו וירוסים תוקפים חיידקים הנמצאים באדמה או במקומות אחרים (וירוסים התוקפים חיידקים נקראים פאג’ים או בקטריופאג’ים), וכך גילה מספר דברים מעניינים על דרכי התקיפה שלהם.
פרופ’ בלייק וידנהפט
מתברר שווירוסים נאבקים כבר מיליארדי שנים בחיידקים ומנהלים מרוץ חימוש מתוחכם ועיקש המתרחש בסדרי גודל זעירים במיוחד. בעוד שגודלם של החיידקים, יצורים חד תאיים, מגיע פחות או יותר לעשירית מזה של תא אנושי, הווירוסים – זעירים מהם הרבה יותר. למעשה הווירוסים הם אפילו לא תא חי שלם. הם מורכבים רק ממעט מידע תורשתי, למשל ממולקולות די-אן-אי, ומקצת חלבונים התומכים במידע התורשתי.
כטפיל, הווירוס תלוי לחלוטין באיברי התא אליו הוא פולש כדי להתרבות. כשווירוס פולש לתאי הגוף שלנו וגורם לנו להיות חולים (או לחילופין כשפאג’ מגיע לחיידק ותוקף אותו), הוא מזריק לתוך התא את המידע התורשתי שלו כדי שיצליח “להתלבש” על מנגנוני התא ולנצל אותם כדי להשתכפל עוד ועוד. בסופו של דבר, אם התקיפה מצליחה, התא המארח מתמלא בכמות עצומה של עותקים מהווירוס המקורי, עד שלבסוף הוא מתפוצץ והווירוסים הרבים יוצאים ממנו בדרכם ליעד הבא.
פאג’ים נצמדים לחיידק לתקיפה משותפת | תמונה: Dr Graham Beards-CC BY-SA 3.0
אך החיידקים אינם תמימים. במרוץ החימוש הממושך הזה הם פיתחו טכנולוגיות הגנה והשמדה מתוחכמות, הנמצאות בחזית המחקר הרפואי שלנו היום. מנגנון הקריספר, למשל, המשמש את המדענים לעריכה גנטית אינו המצאה שלנו, אלא של חיידקים – הוא מערכת החיסון שלהם המאפשרת להם להגיב במהירות לווירוסים פולשים – לקצוץ את המידע התורשתי שלהם לחתיכות קטנות, עוד לפני שהווירוסים מתחילים להתרבות.
הפאג’ים, אותם וירוסים התוקפים חיידקים, יצרו כתגובה לכך אנטי-קריספר – חלבונים המשבשים זמנית את תפקוד מנגנון הקריספר. מה שעניין את פרופ’ וידנהפט היא השאלה כיצד הפאג’ים מצליחים לעשות זאת כשהקריספר מזדרז ומחסל את הפאג’ הפולש אליו. וכאן, מסביר לי פרופ’ וידנהפט בריאיון, נכנס לפעולה התיאום בין הווירוסים. “ככל שהריכוזים של הווירוסים הפוגעים בתא גבוהים יותר, כך יועברו לתוכו יותר ממולקולות האנטי קריספר, ואלו יפגעו בתפקוד מערכת החיסון [של החיידקים] למשך זמן מסוים”. בפרק הזמן הזה, סיכויי ההצלחה של הפאג’ הבא שיתקוף כבר גבוהים הרבה יותר[1].
בדרך ציורית יותר, פרופ’ וידנהפט מתאר את הווירוסים האלו כ”וירוסי קמיקזה”, בדומה לטייסים היפנים המתאבדים במלחמת העולם השנייה: “הווירוסים הראשונים שנכנסים צפויים להתחסל, אבל בתהליך הזה הם מחלישים את מערכת החיסון [של החיידק] וגורמים לתא להיות פגיע יותר לזיהומים הבאים”.
כלומר, לווירוס יש יכולת לשתף פעולה.
פאג’ נצמד לחיידר כדי להזריק לתוכו את המידע התורשתי שלו | תמונה: shutterstock
“כך תיארנו את זה במאמר שפרסמנו, אבל כשמשתמשים במונח ‘שיתוף פעולה’ זה נשמע כאילו שיש איזו כוונה מאחורי הדברים. במקרה הזה הווירוס לא באמת מקריב את עצמו עם כוונה מפורשת לספק הגנה לווירוסים אחרים”.
ויידנהפט משוכנע ששיתוף הפעולה של הווירוסים לא מרמז על כך שהווירוס מקיים באמת יחסים חברתיים, כיוון שהמשמעות תהיה שמדובר ביצור חי. אך כפי שנראה בהמשך הכתבה, לא כל המדענים מגיעים למסקנות נחרצות כאלו. כמה חוקרים הלומדים את יחסי הגומלין בקרב הווירוסים, אף התחילו בתחום מחקר חדש וקראו לו, לא פחות ולא יותר – סוציו-וירולוגיה, כפי שנראה בהמשך.
הסופר-אורגניזם של כוורת הדבורים
אנחנו, בני האדם, רגילים לשתף ביננו מידע, לקבל המלצות מאחרים, לשקול אותן ולהגיע לתובנות בהתאם. אך זה לא קורה רק אצלנו. דמיינו כוורת דבורים שמסביבה יש מגוון חלקות פרחים מהן ניתן ללקט את הצוף. באילו חלקות יבחרו הדבורים?
לצורך כך הדבורים מתקשרות ביניהן. כשאחת מהן מוצאת פרחים עסיסיים במיוחד היא מספרת עליהם לחברותיה. באמצעות “מחול הדבורה” היא מתארת להן את מיקום הפרחים וגם כמה שווה להשקיע ולהגיע אליהם – כשחלקת הפרחים משובחת, הריקוד ארוך יותר. כך מבטיחות הדבורים שחיפוש המזון יהיה יעיל.
יצורים חברתיים מתוחכמים נוספים הם הטרמיטים, כמו אלו המאכלסים את אזורי הסוואנה באפריקה ובאסיה, בהם המשקעים, ואיתם גם הצמחייה, דלילים יחסית. קשה לעכל את מעט האוכל הצמחי שגדל שם, אבל החרקים הזעירים האלו מצאו פתרון: הם נעזרים בפטריות המבצעות עבורן את מלאכת העיכול. בתהליכים “חקלאיים”, הטרמיטים מלקטים מהסביבה חלקי עצים יבשים ומביאים אותם לפטריות שהם מגדלים בקינים שלהם. הפטריות מסוגלות בתהליך ממושך לפרק את הענפים היבשים המשמשים עבורן כמקור מזון, וכך הטרמיטים הניזונים מהפטריות שגידלו יכולים ליהנות מרכיבי המזון המפורקים.
תל טרמיטים – מבנה ארכיטקטוני מתוחכם הנבנה מתוך שיתוף הפעולה של החרקים הזעירים | תמונה: shutterstock
אבל יש כאן אתגר מסוים. הפטריות מגיעות במקור מהיער הלח והן לא מסוגלות להסתדר עם תנאי היובש של הסוואנה. לכן נאלצו הטרמיטים, באמצעות שיתוף פעולה פורה ביניהם, לתכנן ביחד מבנים מורכבים הדואגים להבטיח את התנאים המאתגרים שדורשות הפטריות[2].
כמובן שדבורים, נמלים וטרמיטים הם יצורים רב תאיים בעלי תאי עצב, ואפילו סוג מסוים של מוח קטנטן. לכן סביר להניח שהם מסוגלים להציג התנהגויות חברתיות מהסוג הזה. אבל האם חיידקים, יצורים חד תאיים, שגודלם קטן משמעותית מזה של תאי גופנו – מסוגלים לשיתוף פעולה דומה? מחקרים מראים שלמעשה “החיים החברתיים” שלהם מורכבים כל כך שהם מאתגרים באופן חמור את עולם הרפואה שלנו. “לחיים החברתיים” של החיידקים יש תפקיד חשוב בחסינות שהם פיתחו לתרופות האנטיביוטיות.
לחיידקים יש למשל נטייה להצטבר על משטחים, כמו השיניים שלנו. בהתחלה, כשיש רק מעט מהם, כל אחד מהם פועל בנפרד. אבל הוא גם מפריש לסביבה מולקולה מיוחדת, הנקראת “מַשְרָן”, המעידה על נוכחותו באזור. עם הזמן, כשמצטרפים למשטח עוד ועוד חיידקים, ואפילו ממינים שונים, ריכוז המשרן בסביבה גבוה יותר והחיידקים מבינים שיש רבים מהם בסביבה.
בשלב זה הם לפתע משנים את התנהגותם. הם מתאגדים לקרום, “בִּיוֹפִילם” (קבוצת תאים הנדבקים זה לזה על משטח כלשהו), היוצר במעטפת שלו שכבת סוכרים קשה המגינה עליו. בתוך הביופילם החיידקים מסייעים זה לזה – משתפים ביניהם חומרים מזינים ואפילו מתמיינים לתפקידים שונים. במצב כזה החיידקים נוטים גם להיות אלימים יותר, להפריש לסביבה חומרים רעילים ואף להגן בהצלחה על החיידקים שבמעמקי הקרום ולגרום לאנטיביוטיקה לפגוע רק בחיידקים החיצוניים. אחת הבעיות עם קרומים כאלו היא שהם נוטים להתפתח גם על ציוד רפואי המוחדר לגוף, כמו קטטרים למשל, ולהוביל לזיהומים[3].
אז מה בנוגע לווירוסים?
כשמדובר בווירוסים, כיוון שהם בנויים בצורה פשוטה כל כך הם אינם מסוגלים להסתדר ולשרוד בעצמם. כדי להתרבות ולהתקיים הם חייבים למצוא תא כלשהו שיוכלו לחדור אליו ולנצל את המערכות שלו.
בהתחלה, כשהם רק התגלו בסוף המאה ה-19 וזוהתה ההתנהגות המדבקת והאלימה שלהם, עוד התייחסו אליהם כאל צורות החיים הפשוטות ביותר שקיימות. אבל מאוחר יותר, בשנות ה-30 של המאה ה-20, כששיטות חדשות אפשרו לזהות את המבנה הפשוט שלהם, הם קיבלו מעמד של מולקולות פאסיביות. למעשה, עד היום חוקרים רבים מתייחסים אליהם כאל משהו שבין מולקולה פאסיבית לצורת חיים פשוטה[4].
תמונה: shutterstock
כשבשנות ה-40 אלפרד הרשי ומקס דלברוק, מחלוצי חקר הווירוסים, זיהו לראשונה שווירוסים נוטים לתקוף במתואם, הגילוי לא משך תשומת לב מיוחדת, שכן היה מוזר שהחומרים הכימיים הפאסיביים האלו מסוגלים להתארגן בכלל. לכן במשך עשורים רבים נהגו החוקרים להתייחס לווירוסים כאל יצורים פשוטים ופאסיביים למדי. כאלו שנסחפים להם כבודדים מתא מארח אחד לאחר, ושלא ממש מעניין לבחון את היחסים ביניהם. במשך שנים רבות מרבית המחקרים נערכו מתוך נקודת מבט זו, ותהליכים רבים נבחנו תוך התמקדות בווירוס בודד.
רק בסוף שנות ה-90 חל מפנה כאשר פול טרנר ולין צ’או מאוניברסיטת מרילנד שבארה”ב הצליחו להראות כיצד הווירוסים מתחרים זה בזה, מערימים זה על זה ומיישמים ביניהם עקרונות מתורת המשחקים. טרנר וצ’או גילו שכשאוכלוסיית הווירוסים שהם גידלו כבר גדולה דיה, חלק מהם פנו לקיצורי דרך. הם התחילו להתנהג בצורה אנוכית ו”קיצרו” מעט את המידע הגנטי שלהם כדי שיוכלו להשתכפל מהר יותר. היה לזה מחיר. מאותו שלב הם כבר לא היו מסוגלים לייצר חלק מהחומרים החיוניים להתפתחותם והתחילו להיות תלויים לחלוטין בווירוסים אחרים, פחות אנוכיים, המייצרים את הכול. החוקרים גילו שזה מכניס את הווירוסים לדינמיקה מורכבת מתורת המשחקים: מתי כדאי לווירוס להתחיל להיות אנוכי ולנצל את חבריו, ומתי כבר פחות כדאי?[5]
נקודת המבט הרעננה הזו הבהירה שבקרב הווירוסים מתקיימות מערכות יחסים מורכבות שכדאי להתחיל להכיר. במהלך שני העשורים האחרונים, המחקרים נערכים מנקודת המבט החדשה ונחשפות עוד ועוד עדויות ליחסים המורכבים שמסתתרים שם.
פרופ’ וידנהפט מדגיש שאין לווירוסים התוקפים כוונה או תכנון וכי “היכולת שלהם למצוא מארח [תא] פגיע מונעת מסחיפה”. אולם מחקרים רבים מראים שעל פי רוב הווירוסים נוטים לנדוד בקבוצות ולתקוף במתואם, מה שגורם להתקפות שלהם להיות אגרסיביות ויעילות יותר.
למשל, כשחוקרים מאוניברסיטת טקסס שבארה”ב בחנו ב-2017 את הרכב הרובד הווירלי של וירוסי פוליו (שיתוק ילדים), הם גילו שכאשר אוכלוסיית התוקפים הורכבה ממספר זנים שונים של הווירוס, הם ניצלו את המפגש ביניהם כדי לשדרג את עצמם – הם “ערכו” את המידע הגנטי שלהם כששיתפו ביניהם את מולקולות ה-RNA שלהם, וכך הפכו את ההתקפות לאלימות יותר[6].
פרופ’ רותם שורק ממכון ויצמן | תמונה: heb.wis-wander.weizmann.ac.il
מהפך חשוב בתחום התרחש ב-2017, דווקא בישראל, כשפרופ’ רותם שורק ממכון ויצמן גילה שפה כימית המשמשת את הווירוסים בתקשורת ביניהם. פעמים רבות, כשווירוס חודר לחיידק הוא מתרבה בקצב מסחרר ותוך שעות ספורות מפרק את התא המארח. אבל קיים גם תסריט אחר, פחות אלים, שהמטען הגנטי שלו משתלב בתוך מולקולות הדי-אן-איי של החיידק המארח ושוהה שם רדום, כשהוא מתרבה לאיטו ביחד עם החיידק. כך בעצם ממתין הווירוס להזדמנות מתאימה יותר לתקיפה.
פרופ’ שורק ושותפיו חשבו לבדוק מה קורה כשחיידקים מסוגBacillus subtilis מותקפים על ידי מגוון סוגים של וירוסים – האם הם מזהירים חיידקים סמוכים כדי שאלו ימנעו את ההתרבות המואצת של הווירוס הפולש?[7] כשבדקו זאת, הם אכן גילו סוג של תקשורת, אבל לא של החיידקים, אלא של הווירוסים. הם גילו סוג מסוים של “פפטיד” (שרשרת קצרה של חומצות אמינו, קצת דומה לחלבון אבל קצר במיוחד) שהווירוסים מפרישים לסביבה לצורך העברת מסרים.
מתברר שבכל פעם שווירוס מסוג “phi3T” פולש לחיידק הוא פולט לסביבה פפטיד שכזה. כשווירוס phi3T אחר פולש לחיידק אחר הוא בוחן את ריכוז המולקולות האלו בסביבה כדי ל”החליט” האם לתקוף את החיידק בדרך אלימה או פחות אלימה. אם ריכוז הפפטיד גבוה מדי זה אומר שכבר חיידקים רבים הותקפו ומוטב להימנע מבחירה אלימה, כדי שיישארו באזור מספיק חיידקים חיים שיאפשרו לו לשרוד. כך הווירוס בוחר להימנע מתקיפה מיידית. פרופ’ שורק ושותפיו קראו לפפטיד שגילו “אַרְבִּיטְריוּם” (“החלטה” בלטינית). במחקר המשך התגלה ש-phi3T אינו היחיד שפיתח שפה כזאת, יש וירוסים רבים המשתפים כך מידע ביניהם לצורך קבלת החלטות דומות[8].
לאור השפה החדשה שהתגלתה, עוד ועוד צוותי מחקר מתחילים להתעניין ביחסי הגומלין בקרב וירוסים, המתרחשים במקרים של שיתוף פעולה ותיאום, או במקרים של מחלוקת. פרופ’ לאניינג זנג, ביופיזיקאית מאוניברסיטת A&M שבטקסס ארה”ב, חוקרת ותיקה בתחום, טענה בכתבת נושא שפרסם כתב העת Nature לגבי האינטראקציות החברתיות של וירוסים, שהדוגמאות שהתגלו עד כה לתקשורת ולשיתוף פעולה בקרב הווירוסים הן רק קצה הקרחון. “זה תחום שכמעט ולא נחקר עדיין”, היא אמרה. ד”ר ניהל אלטן בונט (Nihal Altan-Bonnet), ראשת “המעבדה לדינמיקת פתוגן-מארח במכונים הלאומיים לבריאות” בארה”ב, אמרה באותה כתבה כי “הווירוסים האלו ערמומיים מאוד. אנחנו חייבים לחשוב על אסטרטגיות שיפריעו לשיתופי הפעולה שלהם”[9].
ב-2017 פורסם מאמר פרשנות בכתב העת Cell שקרא לפתח תחום מחקר חדש: “סוציו-וירולוגיה”. מחברי המאמר מתייחסים לתאוריית האבולוציה החברתית (Social evolution theory) שבמקור נועדה להסביר את התנהגותם של בעלי חיים, אך בהמשך הורחבה גם לחיידקים וליצורים חד תאיים נוספים. הם קוראים להרחיב את התיאוריה הזו גם לווירוסים וטוענים שכדי שנוכל להבין את הפעילויות שלהם ולחזות אותן, נצטרך לנתח אותן באמצעות כלי מחקר חברתיים[10].
כל זה מעלה את השאלה האם הווירוסים באמת פשוטים מכדי לנהל ביניהם יחסי גומלין חברתיים, ויתרה מכך, האם התמקדות כזו ביחסים החברתיים שלהם זו האנשה מוגזמת כפי שטוען פרופ’ וידנהפט? לעת עתה זה לגמרי לא ברור, אבל נראה שמחקר מעמיק כזה יוכל לכל הפחות לעזור לנו במאבק מולם.
- Borges, Zhang, Rollins, +3, Bacteriophage Cooperation Suppresses CRISPR-Cas3 and Cas9 Immunity, Cell, 2018
- Eom, Perna, Fortunato, +3, Network-based model of the growth of termite nests, Phys Rev, 2015
- Biofilm, Britannica encyclopedia
- Villarreal, Are Viruses Alive? Scientific American, 2008
- Turner, Chao, Prisoner’s dilemma in an RNA virus, Nature, 1999
- Aguilera, Erickson, Jesudhasan, +2, Plaques Formed by Mutagenized Viral Populations Have Elevated Coinfection Frequencies, mBio, 2017
- Erez, Steinberger-Levy, Shamir, +9, Communication between viruses guides lysis–lysogeny decisions, Nature, 2017
- Stokar-Avihail, Tal, Erez, +2, Widespread Utilization of Peptide Communication in Phages Infecting Soil and Pathogenic Bacteria, Cell Host Microbe, 2019
- Dolgin, The secret social lives of viruses, Nature, June 2019
- Díaz-Muñoz, Sanjuán, West, Sociovirology: Conflict, Cooperation, and Communication among Viruses, Cell Host Microbe, 2017